ხოდა კიდევ ერთხელ - არის თუ არა ის ეფექტური COVID-19-ის წინააღმდეგ??

გაფრთხილება!!

არსებული ინფორმაცია წარმოადგენს დღეისათვის არსებული სამეცნიერო მტკიცებულებების სტატისტიკურ ანალიზსა და კრიტიკულ შეფასებას (Critical Appraisal) და თავისუფალია ინტერესთა კონფლიქტისგან!!

Remdesivir - არის თუ არა ის ეფექტური პრეპარატი COVID-19-ის სამკურნალოდ?

არსებული ინფორმაციის სტატისტიკური ანალიზი და კრიტიკული შეფასება (Critical Appraisal)

ვერდიქტი:
ენტონი ფაუჩის მიერ პრესაში გაკეთებულ განცხადებაში შესამჩნევია კარგად შეფუთული ინტერესთა კონფლიქტი და ეს ფაქტი სამწუხაროდ სერიოზულ პოტენციურ საფრთხეს წარმოადგენს მედიცინისათვის.

მოდით გადავხედოთ Remdesivir-თან დაკავშირებულ სამეცნიერო მტკიცებულებებს და განვიხილოთ თუ რა გახდა ამ პრეპარატისთვის "მწვანე შუქის" ანთების მიზეზი.

დღევანელი მონაცემებით ახალი კორონავირუსის სამკურნალოდ რემდესივირის ეფექტის დასადგენად ჩატარებულია სამი კვლევა და სამივე მათგანის შედეგი გამოქვეყნებულია წინა კვირაში ერთიდაიმავე დღეს, რაც რა თქმა უნდა არ არის შემთხვევითობა.

1. პირველი კვლევა:

რემდესივირის მწარმოებელი ფარმაცევტული კომპანია Gilead-ის დაფინანსებული კვლევა

397 პაციენტის რანდომიზაცია - 5 დღიანი რემდესივირის კურსი შედარებული (vs) 10 დღიან კურსთან.

ანუ ამ კვლევაში არ არსებობდა კონტროლირებადი ჯგუფი, ორივე ჯგუფში გამოყენებულ იქნა რემდესივირი.
ასევე ეს კვლევა არ იყოს ბრმა, ანუ ჯგუფში შემავალმა პაციენტებმა იცოდნენ რომელ ჯგუფში იმყოფებოდნენ.

კვლევის პირველად შედეგს (primary outcome) - ეს არის შედეგი რომელიც ყველაზე მნიშვნელოვანია კვლევაში, ის არის კვლევის შედეგის ერთ-ერთი განმსაზღვრელი მაჩვენებელი) წარმოადგენდა პაციენტის კლინიკური გაუმჯობესების შეფასებას რიგითი შკალის (Ordinal Scale - იხილეთ სურათი) მიხედვით, რაც ცალსახად სუბიექტური მაჩვენებელია კონკრეტულ კვლევაში რადგან ის არ იყო ბრმა კვლევა.

შედეგი: განსხვავება კლინიკური გაუმჯობესების საშუალო დროისა რემდესივირის 5 vs 10 დღიანი მკურნალობის ჯგუფებს შორის არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი (no statistical difference), ანუ ორივე ჯგუფში შედეგი ერთნაირი. და გამომდინარე იქიდან რომ ეს კვლევა არ შეიცავდა კონტროლირებად ჯგუფს აბსოლიტურად გაუგებარია რემდესივირის 5 დღიანი კურსი უკეთესია, 10 დღიანი კურსი თუ საერთოდ რემდესივირის გარეშე მკურნალობა.

კვლევის სიძლიერე: არანაირი, არაფრის მომცემი, კვლევა არ არის გამოქვეყნებული (published) ან სწორად მიმოხილული (peer-reviewed), ის მხოლოდ Gilead-ის მიერ არის პრესაში გამოყენებული.

2. მეორე კვლევა:

დაფინანსებული ჩინეთის მთავრობის მიერ.

ორმაგი-ბრმა რანდომიზირებული პლაცებო-კონტროლირებადი მულტიცენტრული კვლევა (გამოქვეყნებული - published)

მონაწილეობდა 237 პაციენტი - ორი ჯგუფი: 10 დღიანი რემდესივირით სამკურნალო ჯგუფი და პლაცებო ჯგუფი.

კვლევის პირველადი შედეგი (primary outcome) - ამ კვლევაშიც იყო იდენტური პირველი კვლევისა - პაციენტის კლინიკური გაუმჯობესების შეფასება რიგითი შკალის (Ordinal Scale - იხილეთ სურათი) გამოყენებით.

ასევე ამ კვლევას ჰქონდა მეორადი შედეგები (secondary endpoint) რომლის გამოყენებაც რა თქმა უნდა კვლევის შეფასებისათვის არ შეიძლება.

კვლევის შედეგი: ვერ იქნა ნანახი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება (no statistically significant difference) რემდესივირით მკურნალობის ჯგუფსა და პლაცებო ჯგუფს შორის ვერც პირველადი და ვერც მეორადი შედეგის მხრივ (primary and secondary outcome).

გარდა ამისა, რადგან ეს კვლევა დაწყებულ იქნა ჩინეთში ინფექციის ეპიდემიის გვიან პერიოდში ჩინელმა მკვლევარებმა ვერ მოახერხეს იმ რაოდენობის პაციენტების ჩართვა კვლევაში რაც პროტოკოლით იყო გათვალისწინებული (target recruitment number) აქედან გამომდინარე კვლევა დროზე ადრე იქნა დამთავრებული - რაც ნიშნავს რომ ეს კვლევა არის სუსტი ხარისხის (underpowered).

3. მესამე კვლევა (ACTT) - რომელმაც გამოიწვია ბევრი დისკუსია (ენტონი ფაუჩის მიერ გაჟღერებული)

დაფინანსებული NIAID-ის მიერ (NIH-ის შემადგენელი ნაწილი რომლის ხელმძღვანელიც არის ფაუჩი)

მონაწილეობდა 1063 პაციენტი. ეს გახლდათ ბრმა კვლევა.
შედგებოდა ორი ჯგუფისგან: 10 დღიანი რემდესივირით მკურნალობის ჯგუფი და პლაცებო ჯგუფი.

ამ კვლევის პირველად შედეგს (primary outcome) წარმოადგენდა - პაციენტების გამოჯანმრთელების დროის ხანგრძლივობა, კლინიკური მდგომარეობის გაუმჯობესება (time to recovery).

საინტერესოა ის ფაქტი რომ სწორედ ეს recovery - კვლევის მიხედვით ნიშნავდა იმას რომ პაციენტი დაბრუნებოდა ჯანმრთელობის იმ მდგომარეობას რომელშიც იმყოფებოდა ვირუსით ინფიცირებამდე ან ჰოსპიტალიდან გაწერის დროს.

მაგალითად მოვიყვანოთ მარათონელი სპორტსმენი რომელიც დაინფიცირდა კორონავირუსით ისე რომ დასჭირდა კლინიკაში მკურნალობა. მკურნალობის შემდეგ ის გაწერეს კლინიკიდან გაუმჯობესებულ მდგომარეობაში თუმცა მას კვლავ აღენიშნება სუნთქვის გაძნელება და არ შეუძლია დაუბრუნდეს ვარჯიშს. მაგრამ მკვლევარებმა ასეთი პაციენტი შეაფასონ როგორც გამოჯანმრთელებული.
ეს აჩენს ამ კვლევის მიმართ ერთ-ერთ "ყვითელი დროშის" ნიშანს (yellow flag).

გარდა ამისა კვლევამ აჩვენა, რომ რემდესივირით მკურნალობის ჯგუფში გამოჯანმრთელება დადგა 11 დღეში, ხოლო პლაცებო ჯგუფში 15 დღეში, ანუ ოთხი დღით უფრო ადრე (ეს არის მთავარი შედეგი რაზეც ფაუჩი აპელირებს).

ასევე იმის მიუხედავად რომ ეს არ გახლდათ კვლევის პირველადი შედეგის მაჩვენებელი (primary outcome) - სიკვდილიანობის რიცხვებს შორის განსხვავება რემდესივირის და პლაცებო ჯგუფებს შორის არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი.

კვლევის სიძლიერე: ერთი შეხედვით ეს გახლავთ კლასიკური რანდომიზირებულ-კონტროლირებადი კვლევა (RCT), ადექვატური სიძლიერის.

მაგრამ არსებობს კიდევ ორი "ყვითელი დროშა" ამ კვლევასთან მიმართებაში:

???? სერიოზულად საგანგაშოა ის ფაქტი რომ კვლევის პირველადი შედეგი (primary outcome) კვლევის მიმდინარეობის პროცესში შეცვალეს!!!!

ნებისმიერი კვლევის დაწყებამდე მკვლევარი ვალდებულია გააკეთოს კვლევის წინასწარი რეგისტრაციული მონაცემების განაცხადი (pre-registration process), კვლევის უსაფრთხოების და ეთიკურობის დასადასტურებლად მანამ სანამ რომელიმე პაციენტი მიიღებს მკურნალობას.

მაგრამ რაც ყველაზე მნიშვნელოვანია კვლევის წინასწარი რეგისტრაციული მონაცემების განაცხადი (pre-registration process) ამცირებს ე.წ. p-hacking შანსს. ეს გახლავთ კვლევის სტატისტიკური მონაცემების გაყალბება ისე რომ მკვლევარმა მიიღოს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება სამკურნალო ჯგუფში - Data dredging is the misuse of data analysis to find patterns in data that can be presented as statistically significant.

P-hacking-ის ერთ-ერთი მაგალითია როცა მკვლევარი კვლევაში ახდენს ძალიან ბევრი სხვადასხვა ტიპის რეზულტატის გაზომვას, იმისათვის რომ გაჩნდეს შანსი რომელიმე მათგანმა გადალახოს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი მაჩვენებლის ზღვარი ანუ p<0.05.
და შემდეგ მკვლევარებმა მოახდინონ ამ მაჩვენებელზე ფოკუსირება და იგნორირება გაუკეთონ სხვა მაჩვენებლებს რომლებმაც ვერ გადალახეს ეს ბარიერი.

ამიტომ არის მნიშვნელოვანი კვლევის დაწყებამდე სპეციფიკური (თავიდანვე განსაზღვრული) primary outcome-ის წინასწარი რეგისტრაციის მონაცემებში დაფიქსირება.

ამ კონკრეტულ კვლევაში როგორც ავღნიშნეთ მოხდა ზუსტად ეს. ანუ ფაუჩიმ კვლევის მიმდინარეობისას შეცვალა primary outcome-ი და ეს მოხდა 16 აპრილს (იხილეთ სურათი), 2 კვირით ადრე სანამ ის თეთრ სახლში გააჟღერებდა რემდესივირზე ინფორმაციას.

და რა იყო ამ კვლევის წინასწარ დარეგისტრირებული primary outcome?

ეს იყო: დაავადების სირთულის შეფასება ან პირველ და მეორე კვლევებში გამოყენებული რიგითი შკალის (ordinal scale) გამოყენებით მდგომარეობის შეფასება - მკურნალობიდან მე-15 დღეს.

???? მესამე ყვითელი დროშა გახლავთ ის რომ ამ კვლევის შედეგები გაჟღერდა პრესის საშუალებით, არ მომხდარა კვლევის დარგობრივი ექსპერტების მიერ მიმოხილვა (peer-reviewed) და პრე-პრინტის მიმოხილვა (pre-print review - მეცნიერული ნაშრომის მიმოხილვა, რომელიც ჯერ არ გამოქვეყნებულა). მეტიც კვლევა ჯერ კიდევ არ დასრულებულა ბოლომდე.

და ბოლოს, რაც ყველაზე საგანგაშოა გახლავთ ის რომ მომავალში COVID-19-თან მიმართებაში ჩატარებულ კვლევებში გამოყენებულ უნდა იქნას რემდესივირი პლაცებოს მაგივრად.

რას ნიშნავს ეს?

როდესაც ტარდება კვლევა კონკრეტული დაავადების მიმართ კონკრეტული მედიკამენტის ეფექტის დასადგენად, გასათვალისწინებელია შემდეგი:

თუ კონკრეტულ დაავადებაზე არ არსებობს სტანდარტული, ეფექტური სამკურნალო პრეპარატი (standard care) ასეთ შემთხვევაში ნებისმიერი ახალი ექსპერიმენტული პრეპარატის შედარება კვლევაში უნდა მოხდეს პლაცებოსთან.

გამომიდინარე იმ ფაქტიდან რომ დღეისათვის არ არსებობს COVID-19-ის მკურნალობის სტანდარტული ეფექტური მედიკამენტი, ამ დაავადების მიმართებაში ჩატარებულ კვლევებში საჭიროა ნებისმიერი ახალი ექსპერიმენტული წამლის შედარება პლაცებოსთან და არა რემდესივირთან რომლის თაობაზეც ფაუჩიმ ისაუბრა და მას "standard care" უწოდა, რადგან ზემოთ აღნიშნული კვლევების და კერძოდ მე-3 კვლევის შედეგები არ იძლევა იმის თქმის საშუალებას რომ რემდესივირმა აჩვენა ეფექტურობა ახალი კორონავირუსის სამკურნალოდ.

აღარ ვლაპარაკობ იმ ხარევეზებზე და სტატისტიკური მაჩვენებლების გაყალბებაზე რომელიც ნათლად ჩანს მესამე კვლევაში.

ასე რომ მომავალში ფაქტიურად შეუძლებელი ხდება ცალსახად, მიკერძოების და ინტერესთან კონფლიქტის გარეშე დადგინდეს რემდესივირის ეფექტურობა, ასევე კითხვის ნიშნის ქვეშ დგება ახალ ექსპერიმენტულ მედიკამენტებზე ჩატარებული კვლევების შედეგი.

დასკვნა: Gilead-მა ებოლას ეპიდემიის დროს დახარჯული მილიარდობით დოლარის "გაცოცხლება" შეძლო, საწუხაროდ NIAID-ის და ენტონი ფაუჩის დახმარებით.

მომავალში მედიცინა სერიოზული საფრთხის წინაშე დგას.

მე როგორც ექიმი დაველოდები ამ სამარცხვინო კვლევების მეტა-ანალიზსა და სისტემურ მიმოხილვას რომელიც იმედი მაქვს ნათელს მოჰფენს ამ ყველაფერს.

და ბოლოს ერთი რამ გაითვალისწინეთ - ექიმი თუ მეცნიერი ვინც აღტაცებით შეხვდა ამ ფაქტს და ღაღადებს რემდესივირის ეფექტურობის თაობას, როგორც მინიმუმ მედიცინის მეცნიერების საფუძვლებში და სტატისტიკურ ანალიზში ვერ ერკვევა.

MD Zaza Telia

დავით თელიას კლინიკა - მტკიცებითი მედიცინის ცენტრი